| Question, remark or suggestion |
Beste leden van Bayer Healthcare,
Graag wil ik mij even kort introduceren.
Ik ben Paola Mian en de afgelopen vier jaar heb ik gewerkt als apotheker-onderzoeker binnen het Erasmus Medisch Centrum – Sophia Kinderziekenhuis.
Vanaf heden werk ik als ziekenhuisapotheker in opleiding binnen het Medisch Spectrum Twente in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum Groningen.
Op 22 oktober 2019 promoveer ik aan de Erasmus Universiteit op het onderwerp: “Descriptive Pharmacokinetics and Physiologically Based Predictions of Paracetamol and Its Metabolites in Special Populations”.
In deze thesis ligt de focus op het beschrijven van de farmacokinetiek (wat het menselijk lichaam doet met een geneesmiddel) en veiligheid van paracetamol (acetaminophen) in specifieke patiëntenpopulaties waaronder foetussen, neonaten, kinderen met en zonder Down Syndroom die een openhartoperatie ondergaan, zwangere vrouwen en ouderen.
Speciale patiëntenpopulaties zoals zwangere vrouwen hebben recht op evidence-based geneesmiddeldoseringen. De dosering van vele geneesmiddelen, waaronder paracetamol, is tot op heden verre van optimaal, aangezien deze geneesmiddelen in bovengenoemde groepen niet op dezelfde manier bepaald en onderbouwd zijn als voor jonge (niet-zwangere) volwassenen. De inname van niet-optimaal gedoseerde geneesmiddelen kan gepaard gaan met ongewenste veiligheidsprofielen van paracetamol, niet alleen voor de zwangere vrouw (bijv. hepatotoxiciteit) maar onlosmakelijk met de fetus (bijv. foetale ductus arteriosus vernauwing of sluiting of hepatotoxiciteit)
Fysiologische verschillen zoals veranderingen in nierfunctie of lichaamssamenstelling die plaatsvinden in speciale populaties zouden de farmacokinetiek en dientengevolge de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. Kennis over de farmacokinetiek van geneesmiddelen is de eerste stap die verkregen moet worden om uiteindelijk tot inzicht te komen of doseringsaanpassingen voor deze speciale patiëntenpopulaties nodig zijn. Met dit proefschrift is een significante stap gezet om dichterbij evidence-based doseringen van paracetamol voor speciale patiëntenpopulaties te komen.
In hoofdstuk 6-7 wordt specifiek aandacht besteedt aan de zwangere vrouw en haar foetus. In hoofdstuk 6 wordt aangetoond dat, paracetamol concentraties, als een marker voor werkzaamheid, het laagst zijn tijdens het derde trimester van de zwangerschap en NAPQI vorming (toxisch afbraakproduct van paracetamol), als een marker voor mogelijke hepatotoxiciteit, het hoogst is gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. Gezien de hogere productie van NAPQI tijdens de zwangerschap zouden zwangere vrouwen een hoger risico kunnen lopen op paracetamol-gerelateerde hepatotoxiciteit vergeleken met niet-zwangere vrouwen, het meest uitgesproken in het eerste trimester.
Hoofdstuk 7 van het proefschrift beschrijft een foetaal-maternaal fysiologisch-gebaseerd farmacokinetisch model (f-m PBPK) dat gebruikt is om de overdracht van paracetamol door de placenta kwantitatief te voorspellen (door het inbouwen van informatie afkomstig van het ex vivo placenta model), en om de blootstelling aan paracetamol en de bijdragen van de specifieke metabolische klaringsroutes in de volgroeide foetus te omschrijven. De eerste vraagstelling is van belang omdat paracetamol kan zorgen voor foetale ductus arteriosus vernauwing of sluiting. De tweede vraagstelling is van belang omdat één van de metabolieten (NAPQI) van paracetamol potentieel toxisch is en kan zorgen voor hepatotoxiciteit bij de foetus. Beide vraagstellingen zijn tot op heden nog nooit onderzocht. De studie in hoofdstuk 7 heeft aangetoond dat blootstelling aan paracetamol in moederlijk veneus bloed analoog was aan die in foetale veneuze navelstrengbloed, wat aangeeft dat paracetamol ongehinderd de placenta passeert. De voorspelling van paracetamolklaring in de foetus geeft aan dat de mediaan dosisfractie van paracetamol omgezet naar NAPQI 0,06% was. Deze concentratie is vele malen lager dan in de zwangere vrouw (8.2%) en daarmee is het risico op paracetamol gedreven hepatotoxiciteit in de foetus ook lager.
In beide hoofdstukken is gebruikt van het computerprogramma PK-sim/Mobi®, een programma ontwikkelt door Bayer.
Zoals u mogelijk weet zijn aan een promotie hoge kosten verbonden, zoals het drukken van het proefschrift. Gezien uw affiliatie met PK-sim/Mobi®, zou ik u hierbij willen vragen of er een mogelijkheid bestaat dat Bayer Healthcare een financiële bijdrage zou willen leveren aan bovengenoemde drukkosten.
Indien u hiertoe genegen bent, zal ik de naam van uw firma in het proefschrift noemen en u een exemplaar toesturen.
Mocht u dit liever persoonlijk of telefonisch overleggen, dan is dit zeker mogelijk en hoor ik dit graag.
Met vriendelijke groet,
Paola Mian
|